無(wú)柄鋸齒狀病變(SSLs)在各個(gè)年齡段都很常見(jiàn)，但BRAF突變癌癥主要發(fā)生在老年人。年輕患者SSL中DNA甲基化異常并不常見(jiàn)。在這里，作者探討了衰老和DNA甲基化在SSL啟動(dòng)和進(jìn)展中的作用。作者使用BRAF突變的誘導(dǎo)性模型將致癌的BRAF V637E等位基因定向重組到小鼠腸道。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的衰老后，BRAF突變被激活，隨后對(duì)組織進(jìn)行組織學(xué)、DNA甲基化和基因表達(dá)變化評(píng)估。作者還研究了人類SSLS的DNA甲基化改變。在老年腸道中產(chǎn)生的ssl具有明顯的更高的自發(fā)性腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為鋸齒狀結(jié)直腸癌發(fā)生的新概念模型提供了支持，Braf誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)依賴于年齡，可能與衰老腸道中積累的年齡相關(guān)的分子改變有關(guān)，包括DNA甲基化。這可能對(duì)以表觀基因組為目標(biāo)的監(jiān)測(cè)和化學(xué)預(yù)防策略有意義。

BRAF突變型結(jié)直腸癌的重要亞群起源于無(wú)蒂鋸齒狀病變(SSLs)，以前稱為無(wú)蒂鋸齒狀腺瘤。隨著結(jié)腸鏡檢查和診斷方法的改進(jìn)，SSLS現(xiàn)在被認(rèn)為是常見(jiàn)的病變。不同于在老年人中更常見(jiàn)的傳統(tǒng)腺瘤，ssl在各個(gè)年齡段中都有相同的表現(xiàn)，經(jīng)常在30歲和40歲的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)。然而，由SSL引起的BRAF突變型癌癥發(fā)生的平均年齡比由傳統(tǒng)腺瘤引起的BRAF野生型癌癥的平均年齡大，而且它們很少發(fā)生在鋸齒狀息肉綜合征之外的50歲之前。這一悖論表明，SSL惡變的風(fēng)險(xiǎn)可能取決于患者的年齡以及病變本身的特征。目前，對(duì)表現(xiàn)為SSL的患者的監(jiān)測(cè)間隔是由為常規(guī)腺瘤建立的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)指導(dǎo)的，與SSL相比，傳統(tǒng)腺瘤具有非常不同的自然病史、形態(tài)學(xué)和分子特征。更好地了解SSLS進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素，特別是年齡的作用，可能有助于制定指導(dǎo)方針，為診斷為SSLS的患者提供監(jiān)測(cè)間隔信息。

SSLS的*特征是BRAF突變和廣泛的DNA甲基化改變，稱為CpG島甲基化表型(CIMP)。這些廣泛的甲基化變化有助于沉默的關(guān)鍵腫瘤抑制基因的惡性轉(zhuǎn)化。這包括WNT信號(hào)通路中的基因，如SFRP家族基因，以及DNA修復(fù)基因，如MLH1。大約一半的ssl為CIMP陽(yáng)性，且絕大多數(shù)伴有不典型增生的晚期ssl為CIMP陽(yáng)性，這表明CIMP對(duì)于惡性腫瘤的進(jìn)展是必要的。

突變體BRAF和CIMP的致病作用和協(xié)同作用一直存在爭(zhēng)議。在一種小鼠模型中，作者最近證明，在體內(nèi)長(zhǎng)期暴露于腸道BRAF突變會(huì)誘導(dǎo)CIMP樣甲基化表型，在小鼠鋸齒狀腺瘤發(fā)展之前，最終會(huì)發(fā)生侵襲性癌癥。在野生型腸道中，隨著年齡的增長(zhǎng)，許多與Braf突變有關(guān)的相同位點(diǎn)的DNA甲基化水平降低。這表明，老年人的腸道可能為老年人BRAF癌基因突變后DNA甲基化的快速積累提供了必要的表觀遺傳環(huán)境。CIMP特異性位點(diǎn)也被證明隨著體外傳代的增加在細(xì)胞系和類器官系統(tǒng)中積累。最近，T ao等人證實(shí)，培養(yǎng)~12個(gè)月的類器官獲得DNA甲基化改變，伴隨而來(lái)的是基因抑制，這與CIMP中發(fā)生的情況相似。然而，這項(xiàng)研究?jī)H限于兩種有機(jī)化合物，目前還不清楚培養(yǎng)是否準(zhǔn)確地反映了體內(nèi)發(fā)生的衰老過(guò)程。


這種DNA甲基化隨年齡增長(zhǎng)的累積已被證明是由于DNA維持甲基化過(guò)程中的隨機(jī)錯(cuò)誤所導(dǎo)致的“表觀遺傳漂移"所致。表觀遺傳漂變不是隨機(jī)分布的，似乎對(duì)特定的cpg有親和力。這使得表觀遺傳時(shí)鐘的發(fā)展成為可能，這種時(shí)鐘可以根據(jù)整個(gè)基因組中cpg亞群的DNA甲基化狀態(tài)來(lái)可靠地預(yù)測(cè)生物體的年齡。表觀遺傳時(shí)鐘為生物衰老提供了一個(gè)模型，一個(gè)人的表觀年齡與實(shí)際年齡的增長(zhǎng)與疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加和全因死亡率的總體增加有關(guān)。

在這里，作者使用條件活躍的BrafV637E小鼠模型來(lái)評(píng)估體細(xì)胞致癌信號(hào)對(duì)表觀遺傳漂移和跨年齡段腫瘤形成的影響。作者讓年輕和老年小鼠在同一時(shí)間段暴露于突變的BRAF，以提供關(guān)于鋸齒狀腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)如何受年齡影響的見(jiàn)解。

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