免疫抑制性的交替極化（M2）巨噬細胞的浸潤性增加與癌癥患者預后較差直接相關，而腫瘤微環(huán)境能夠顯著調節(jié)重編程這些巨噬細胞的分子機制；一種稱之為Hedgehog信號通路的細胞溝通形式對于哺乳動物的胚胎發(fā)育至關重要，但在多種癌癥類型（包括乳腺癌）中該信號的異常激活或能促進腫瘤的侵襲，并擴散到其它器官和引發(fā)多種藥物耐受性的發(fā)生。兩年前，研究人員發(fā)現(xiàn)，Hedgehog信號通路在改變腫瘤微環(huán)境中免疫組分上扮演著關鍵角色，近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Research上題為“Hedgehog signaling regulates metabolism and polarization of mammary tumor-associated macrophages"的研究報告中，來自阿拉巴馬大學伯明翰分校等機構的科學家們通過研究揭示了腫瘤相關巨噬細胞（本來能抵御腫瘤生長的簇炎性守衛(wèi)免疫細胞）的異常Hedgehog信號通路如何將巨噬細胞轉化為非侵襲性的免疫抑制細胞巨噬細胞—M2巨噬細胞。

腫瘤微環(huán)境中的這些信號表明，使用當前臨床獲批的Hedgehog信號抑制劑或能減少腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關M2巨噬細胞的促腫瘤發(fā)生特性，而且免疫抑制性且交替極化的M2巨噬細胞的浸潤性增加或與癌癥患者的預后較差直接相關。研究者Shevde說道，靶向作用Hedgehog信號通路的魅力來自于已經(jīng)在臨床上使用的FDA獲批的抑制劑，這就使得其適用于不同的腫瘤類型；本文研究結果支持了一種可能性，即Hedgehog信號的阻斷對重新調整代謝的影響或許是多維度的，因此免疫抑制性巨噬細胞的功能也是如此。

因此，對Hedgehog信號的抑制或許能夠呈現(xiàn)出直接針對腫瘤細胞和將腫瘤免疫微環(huán)境重新配置為免疫激活狀態(tài)的雙重好處。M1和M2巨噬細胞具有不同的代謝回路，其會促進巨噬細胞的生存和在免疫反應中發(fā)揮的不同功能，M1巨噬細胞的代謝能通過糖酵解過程產(chǎn)生能量，這就足以達到消除腫瘤的功能，而M2巨噬細胞的能使用氧化磷酸化，而這是一種更加有效的方式來產(chǎn)生促進腫瘤功能所需要的能量。

利用兩種乳腺腫瘤小鼠模型，并利用Hedgehog抑制劑Vismodegib進行研究，Shevde及其同事觀察到了腫瘤浸潤的巨噬細胞發(fā)生了顯著的改變，這種抑制劑能明顯改變巨噬細胞的代謝，尤其是減少了通過尿苷二磷酸酯 N-乙酰葡萄糖胺生物合成途徑的流量。這反過來又會對轉錄因子STAT6產(chǎn)生下游影響，并能減少O-GlcNAc修飾，從而使其更加活躍，這就會導致Arg1和Cd206基因表達量的增加，而這兩個基因對于M2巨噬細胞的免疫抑制狀態(tài)較為重要；對代謝要求較高的M2巨噬細胞而言，STAT6活性的上調會導致將代謝轉變?yōu)橹舅嵫趸幕虮磉_量增加。

然而，當Hedgehog信號抑制劑減少STAT6的O-GlcNAc修飾時，巨噬細胞的代謝和生物能量學就會從氧化磷酸化和脂肪酸氧化轉化為糖酵解過程，而線粒體也會從利用脂肪酸氧化的細胞所*的融合性線粒體轉變?yōu)榉至训木€粒體。研究者Shevde說道，這些Hedgehog抑制性巨噬細胞巨噬細胞讓人想起了炎性M1巨噬細胞，其表型特點就是線粒體的破碎。本文研究表明，Hedgehog活性能幫助調節(jié)腫瘤相關巨噬細胞的代謝和生物能量程序，此外，相關研究結果也為調節(jié)Hedgehog活性，進而調節(jié)巨噬細胞的代謝，從而修飾其可塑性提供了新的證據(jù)。

綜上，本文研究強調了Hedgehog信號在控制免疫細胞中復雜代謝網(wǎng)絡中的重要性和相關性，此外研究結果還描述了一種Hedgehog信號傳導的一種新型免疫代謝功能，未來或有望在臨床上進行使用。

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來源：生物谷

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